I. Deficiencia enzimática o deficiencias en un co-factor del sistema hidrolítico.

Enfermedad

N°MIM

Deficiencia enzimática

Sustrato atesorado

Edad comienzo

Cuadro clínico

Definición  Diagnóstica

Herencia y Mapeo del gen

Ia. Glucogenosis tipo II o Enfermedad de Pompe

Comienzo Infantil

232300

a-1,4 Glucosidasa o maltasa ácida

Glucógeno a 1-4 ligado a oligosacáridos

Antes de los 2 años

Cardiomegalia masiva, macroglosia, debilidad muscular progresiva, marcada hipotonía

enzima en L

AR

17q25

Comienzo Juvenil

232300

a-1,4 Glucosidasa o maltasa ácida

Glucógeno a 1-4 ligado a oligosacáridos

2-15 años

Progresiva debilidad muscular proximal.

Fallo respiratorio

enzima en L

AR

17q25

Comienzo Adulto

232300

a-1,4 Glucosidasa o maltasa ácida

Glucógeno a 1-4 ligado a oligosacáridos

Mas de 15 años

Progresiva debilidad muscular proximal.

Fallo respiratorio, sin cardiopatía

enzima en L

AR

17q25

Ib. Esfingolipidosis

Enfermedad de Gaucher (EG)

EG Tipo I 

Clásica

230800

Glucocere-brosidasa

Glucosil-ceramida

Niñez  Adolescencia

Hepato-esplenomegalia

enzima en L

AR

1q21

EG Tipo I

Deficit  Activador

Sap C ó

SAP 2

Niñez - adolescencia

Hepato-esplenomegalia

Biopsia hepática

EG Tipo II  Cerebral Infantil

230900

Glucocere-brosidasa

Glucosil-ceramida

Lactancia

Hepatoesplenomegalia, opistótonos, trismus, petequias, compromiso neurológico grave

enzima en L

AR

1q21

EG Tipo III

(Tipo Juvenil)

231000

Glucocere-brosidasa

Glucosil-ceramida

4-8 años

Hepatoesplenomegalia inicial, convulsiones, demencia, deterioro motor

enzima en L

AR

1q21

Enfermedad de Niemann-Pick (NP)

NP tipo A (Cerebral Infantil)

257200

Esfingo-mielinasa

Esfingomielina

Lactancia

Hepatoespleno-megalia, falla crecimiento, deterioro neurológico

Enzima PL y L

AR

11p15.1-p15.4

NP Tipo B (Juvenil no Cerebral)

257200

Esfingo-mielinasa

Esfingomielina

1-6 años

Hepatoespleno-megalia inicial, trastornos en la marcha, compromiso psicomotor

Enzima PL y L

AR

11p15.1-p15.4

GM1 Gangliosidosis (GM1)

Enfermedad

N°MIM

Deficiencia enzimática

Sustrato atesorado

Edad comienzo

Cuadro clínico

Definición  Diagnóstica

Herencia y Mapeo del gen

GM1 Tipo 1 Infantil

230500

b-galacto-sidasa

Gangliósido GM1

0-6 meses

Dismorfias, hepatomegalia, compromiso psicomotor, piramidalismo

Enzima PL y L

AR

3p21

GM1 Tipo 2 Infantil/ Juvenil

230500

b-galacto-sidasa

Gangliósido GM1

6  meses  a 3 años

Dismorfias, hepatomegalia, compromiso psicomotor

Enzima PL y L

AR

3p21

GM1 Tipo 3

Adulto

230500

b-galacto-sidasa

Gangliósido GM1

3-30 años

Distonía, bradiquinesia, dificultad en la marcha, demencia variable

Enzima PL y L

AR

3p21

GM2 Gangliosidosis

Tay-Sachs /       Variante B1

272800

Hexosami-nidasa A (cadenas a)

Gangliósido GM2

6-12 meses

hipotonía, mancha rojo cereza en mácula, convulsiones

Enzima L

AR

15q23-q24

Variante AB

272750

Activador  GM2 (SAP3)

Gangliósido GM2

2-5 años

Convulsiones, progresivo compromiso neurológico

Enzima L

AR

5q32-q33

Enfermedad  de Sandhoff

268800

Hexosami-nidasa A y B (cadenas b)

Gangliósido GM2

6-12  meses

hipotonía, mancha rojo cereza en mácula, convulsiones

Enzima L

AR

5q13

Leucodistrofia Metacromática (LM)

LM-Congénita

250100

Arilsulfatasa A

Sulfátidos

Nacimiento

Apnea, cianosis, convulsiones, hipotonía

AR

22q13

LM-Infantil tardía

250100

Arilsulfatasa A

Sulfátidos

1-2 años

Retraso psicomotor, ataxia, debilidad, cuadriparesia espástica, pérdida del habla, atrofia óptica

Enzima PL y L

Sulfátidos urinarios elevados

AR

22q13

LM-Juvenil temprana

250100

Arilsulfatasa A

Sulfátidos

4-6 años

Confusión mental, ataxia, temblores, atrofia óptica, cuadriparesia espástica

Enzima PL y L

Sulfátidos urinarios elevados

AR

22q13

LM-Juvenil tardía

250100

Arilsulfatasa A

Sulfátidos

6-12 años

Dificultades cognitivas, trastornos en la marcha, ataxia, signos piramidales y extrapiramidales

Enzima PL y L

Sulfátidos urinarios elevados

AR

22q13

LM-Adulto

250100

Arilsulfatasa A

Sulfátidos

Pubertad

Demencia, cuadros psicóticos, ataxia, cuadriparesia espástica progresiva

Enzima PL y L

Sulfátidos urinarios elevados

AR

22q13

LM-Déficit Activador

Sap B

249900

SAP B  o SAP 1

Sulfátidos

4-6 años

Signos de la forma juvenil, severo compromiso psicomotor

Enzima PL y L

Sulfátidos urinarios elevados

10q21

Enfermedad

N°MIM

Deficiencia enzimática

Sustrato atesorado

Edad comienzo

Cuadro clínico

Definición  Diagnóstica

Herencia y Mapeo del gen

Enfermedad

de Fabry

301500

a-Galacto-  sidasa A

Globósidos

Primera infancia

Acroparestesias  angioqueratomas, anhidrosis, opacidades corneales, proteinuria, linfedema

Enzima PL y L

Ligada-X

Xq22

Enfermedad

de Farber

228000

Ceraminidasa

Ceramida

Neonato a 2 años

Nódulos subcutáneos, deformidades articulares, compromiso laríngeo

Enzima PL y L

fibroblastos

AR

8p21.3-22

Enfermedad de Krabbe

Tipo Infantil

245200

Galactosil-ceraminidasa

Galacto-cerebrósidos

3-6 meses

Deterioro psicomotor, irritabilidad, piramidalismo, atrofia óptica, convulsiones

Enzima L

AR

14q31

Tipo Infantil Tardía

245200

Galactosil-ceraminidasa

Galacto-cerebrósidos

1-3 años

Deterioro psicomotor, irritabilidad, piramidalismo, luego hipotonía, ceguera y sordera, convulsiones

Enzima L

AR

14q31

Tipo Juvenil

245200

Galactosil-ceraminidasa

Galacto-cerebrósidos

3-10 años

Deterioro psicomotor, pérdida de visión, hemiparesia y ataxia

Enzima L

AR

14q31

Tipo Adulto

228000

Galactosil-ceraminidasa

Galacto-cerebrósidos

10-35 años

Retardo mental, signos piramidales, perdida de visión

Enzima L

AR

14q31

Deficiencia de Prosaposinas

176801

Prosaposina (precursor de Sap A, B, C y D)

Biopsia hepática

fibroblastos

AR

10q22.1

Ic. Lipidosis

Enfermedad de Wolman / Atesosamiento de ésteres de colesterol

278000

Lipasa ácida

Esteres de colesterol y trigliceridos

Antes del año

Organomegalia  distensión abdominal, esteatorrea,  calcific. adrenales.

Enzima PL y L

AR

10q23.2-q23.3

Id. Glicoproteinosis

Aspartil-glucosaminuria

204800

N-aspartil-

b-glucosa-minidasa

Aspartil-glucosamina

Asparagina

2-4 años

Retardo psicomotor  y del habla,  lento deterioro a severo retardo mental, facie tosca, osteoporosis, convulsiones

Enzima L, cultivo de fibroblastos.

AR

4q34-q35

Fucosidosis

Enfermedad

N°MIM

Deficiencia enzimática

Sustrato atesorado

Edad comienzo

Cuadro clínico

Definición  Diagnóstica

Herencia y Mapeo del gen

Tipo I

230000

a-L-fucosidasa

Glicoproteínas glicolípidos y  fucosil-oligosacáridos

3-18 meses

Progresivo retraso mental, disostosis ósea, organo-megalia, incre-mento de sodio en la sudoración, dismorfias convulsiones

Enzima PL y L cultivo de fibroblastos

AR

1q24

Tipo II

230000

a-L-fucosidasa

Glicoproteínas glicolípidos y fucosil-oligosacáridos

1-2 años

Progresivo retraso mental, disostosis ósea, organo-megalia, vasos conjuntivales tor-tuosos, anhidrosis angioqueratomas,

Enzima PL y L cultivo de fibroblastos,

AR

1q24

Sialidosis

Tipo I

256550

a-Neura-minidasa

Sialo-oligosacáridos

8-25 años

mancha rojo cereza en la fundoscopía, facie normal, convulsiones, mioclonías y ataxia

Enzima L, cultivo de fibroblastos,

AR

6p21.3

Tipo II-Congénita

256550

a-Neura-minidasa

Sialo-oligosacáridos

In útero

Hidrops fetalis, ascitis, dismorfias graves, disostosis ósea.

Enzima L, cultivo de fibroblastos,

AR

6p21.3

Tipo II- Infantil

256550

a-Neura-minidasa

Sialo-oligosacáridos

0-12 meses

Facie tosca, disostosis múltiple, organomegalia, mancha rojo cereza

Enzima L, cultivo de fibroblastos,

AR

6p21.3

Tipo II- Juvenil

256550

a-Neura-minidasa

Sialo-oligosacáridos

2-20 años

Facie levemente tosca, disostosis ósea, sin organomegalia, mancha rojo cereza, angioqueratomas

Enzima L, cultivo de fibroblastos,

AR

6p21.3

Galactosialidosis

Tipo Infantil Temprana

256540

Combinación de deficiencia de b-galacto-sidasa y neura-minidasa debi-do a defecto

de una pro-teína protectiva

/Catepsina A

Sialo-oligosacáridos

0-3 meses

Hidrops fetalis, edema neonatal, dismorfias, disostosis múltiple, mancha rojo cereza, opacidades corneales, organomegalia, retardo psicomotor

Enzima PL y L cultivo de fibroblastos

AR

20q13.1

Tipo Infantil Tardía

256540

Deficiencia de catepsina A

Sialo-oligosacáridos

3-5 meses

Facie tosca, dosostosis ósea, organomegalia, mancha rojo cereza, retraso psicomotor, convulsiones

Enzima PL y L cultivo de fibroblastos

AR

20q13.1

Tipo Juvenil/Adulto

256540

Deficiencia de catepsina A

Sialo-oligosacáridos

16-40 años

Disostosis espondilar, platiespondilea, miclonías, ataxia, convulsiones, mancha rojo cereza, ceguera a colores, angioqueratomas

Enzima PL y L cultivo de fibroblastos

AR

20q13.1

Enfermedad

N°MIM

Deficiencia enzimática

Sustrato atesorado

Edad comienzo

Cuadro clínico

Definición  Diagnóstica

Herencia y Mapeo del gen

a-manosidosis

Tipo I

248500

a-Manosidasa

Oligosacáridos

3-12 meses

Cuadro dismórfico severo retardo mental, disostosis ósea grave, organomegalia, sordera, cataratas y opacidades corneales

Enzima PL y L cultivo de fibroblastos,

AR

19p13.2-q12

Tipo II

248500

a-Manosidasa

Oligosacáridos

1-4 años

Más leve y lentamente progresivo

Enzima PL y L, cultivo de fibroblastos

AR

19p13.2-q12

b-manosidosis

248510

b-Manosidasa

Oligosacáridos

1-6 años

Dismorfias mo-deradas, status epiléptico, cuadriplegía, angioqueratomas

Enzima PL y L cultivo de fibroblastos,

AR

4q22-q25

Enfermedad  de Schindler

Tipo I

104170

a-N-Acetil galactosamini-dasa

Oligosacáridos sialoderivados

8-15 meses

Retardo psicomotor y ceguera cortical, decorticación

Enzima L, cultivo de fibroblastos

AR

22q13.1

Tipo II

104170

a-N-Acetil galactosamini-dasa

Oligosacáridos sialoderivados

30-40 años

Angioqueratomas difusos y compromiso mental leve

Enzima L, cultivo de fibroblastos

AR

22q13.1

Tipo III

104170

a-N-Acetil galactosamini-dasa

Oligosacáridos sialoderivados

Forma intermedia, con convulsiones, moderado retardo mental, autismo

Enzima L, cultivo de fibroblastos

AR

22q13.1

Ie. Mucopolisacaridosis (MPS)

MPS Tipo IH

Hurler

252800

a-L-iduronidasa

Sulfato de heparán y dermatán

6-18 meses

Retardo mental Opacidades corneales di-sostosis múltiple organomegalia  cardiomiopatía

Enzima L

AR

4p16.3

MPS Tipo IS

Scheie

252800

a-L-iduronidasa

Sulfato de heparán y dermatán

5-10 años

Opacidades corneales rigidez articular inteligencia normal

Enzima L

AR

4p16.3

Tipo IH/S

Hurler-Scheie

252800

a-L-iduronidasa

Sulfato de heparán y dermatán

3-8  años

Fenotipo intermedio entre IH y IS

Enzima L

AR

4p16.3

Tipo II (severo) Hunter severo

309900

Iduronato sulfatasa

Sulfato de heparán y dermatán

2-4 años

Disostosis múltiple organomegalia, sin opacidades corneales, retardo mental

Enzima L

Xq28

Tipo II (moderado) Hunter moderado

309900

Iduronato sulfatasa

Sulfato de heparán y dermatán

2-4 años

Inteligencia normal, talla corta, dismorfias moderadas

Enzima L

Xq28

Tipo III-A Sanfilippo A

252900

Heparán-N sulfatasa

Sulfato de heparán

2-6 años

Deterioro mental, hiperactividad manifestaciones somáticas moderadas

Enzima L

17q25.3

Tipo III-B

Sanfilippo B

252920

a N-Acetil glucosami-nidasa

Sulfato de heparán

2-6 años

Progreso más lento

Enzima L

17q21

Enfermedad

N°MIM

Deficiencia enzimática

Sustrato atesorado

Edad comienzo

Cuadro clínico

Definición  Diagnóstica

Herencia y Mapeo del gen

Tipo III-C

Sanfilippo C

252930

Acetil-CoA glucosamida acetil-transferasa

Sulfato de heparán

Clínica heterogénea

Enzima L

?

Tipo III

Sanfilippo D

252940

N-Acetil-glucosamina-6 sulfatasa

Sulfato de heparán

Clínica heterogénea

Enzima L

12q14

Tipo IV-A

Morquio A

253000

Galactosami-na

6-sulfatasa

Sulfato de keratán

1-3 años

Disostosis ósea espondiloepifisariaopacidad corneal, hipoplasia odontoides

Enzima L

16q24

Tipo IV-B

Morquio B

253010

b-Galactosi-dasa

Sulfato de keratán

1-3 años

Fenotipo moderado

Enzima L

3p21

Tipo VI Maroteaux-Lamy

253200

Arilsufatasa B

Sulfato de dermatán

2-3 años

Disostosis múltiple, opacidad corneal, intelecto normal

Enzima L

5q13-q14

Tipo VII 

Sly

253220

b-Glucuroni-dasa

Sulfato de heparán y dermatán

3-4 años

Disostosis múltiple, hepatoesplenomegalia, heterogéneo, forma neonatal grave.

Enzima L

7q21-q22

Tipo IX

601492

Hialuronidasa

Hialuronan

Masas periarticulares nodulares, talla corta, dismorfias

Enzima L

3p21.3

I.f Picnodisostosis

Catepsin K (proteasa lisosomal)

1º infancia a edad adulta

Estatura corta, osteoesclerosis, fracturas patológicas.

Demostración del defecto enzimático

1q21

II. Deficiencias enzimáticas múltiples secundarias a un defecto de pasos co-translacionales  o post-translacionales.

Desórdenes de la fosforilación y marcación de las enzimas lisosomales

UDP-N-acetilglucosamina lisosomal-  N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa

3 subunidades: a₂, b₂, g₂.

Mucolipidosis II

(I Cell disease)

252500

Subunidad a y b

Sulfato de heparán

0-12 meses

Similar al Hurler, giba lumbar, falla crecimiento, rigidez articular, organomegalia, opacidad corneal

Dosaje enzimático

AR

12p (subunid. a y b)

Mucolipidosis III

Polidistrofia pseudo-Hurler

252600

Subunidad g

Sulfato de Heparán

2-4 años

Cuadro clínico de progresión más lenta, talla corta, manos en garra, cardiopatía.

Dosaje enzimático

AR

16p (Subunid. g)

Deficiencia de Múltiples Sulfatasas

Déficit de las 12 sulfatasas conocidas

defecto en la conversión de cisteína a a-formil glicina

GAGs y sulfátidos

4-12 meses

Fenotipo complejo, combinación de síntomas de  LM + MPS

Dosajes enzimáticos

?

Enfermedad

N°MIM

Deficiencia enzimática

Sustrato atesorado

Edad comienzo

Cuadro clínico

Definición  Diagnóstica

Herencia y Mapeo del gen

III. Defectos en proteínas de transporte en la membrana lisosomal

Cistinosis

219750

Proteína transp de cistina

Cistina

Cistina  GBL

Fallo de crecimiento, raquitismo hipofosfatémico tubulopatía, opac. corneales

Oligos cultivo fibroblastos

17p13

Enfermedad de atesoramiento de ác. Siálico  infantil

268740

Proteína transp. de ac. siálico

Ac.Siálico libre y Ac. Glucurónido

Retraso psicomotor, hipotonía, disostosis múltiplew

6q14-q15

Enfermedad de Salla

269920

Proteína transp. de ac. siálico

Ac.Siálico libre y Ac. Glucurónido

Severo compromiso neurológico, dismorfias

6q14-q15

Aciduria metimalónica + Homocistinuria

Transporta-dor de cobalamina

MMA + AA en orina y plasma

?

IV. Defectos del endosoma tardío-proteínas lisosomales involucradas en el tráfico intracelular.

Niemann-Pick C

257200

NPC1 Proteína Transmem-brana NPC2 Proteína Soluble

Acumulación tardía de colesterol endosómico y esfingomielina

AR

18q11

14q24.3

Comienzo neonatal

neonato

Ascitis fetal, ictericia colestasica neonatal, hepatomegalia

Infantil temprana

Antes de los 2 años

Retraso motor, hipotonía, organomegalia, evoluciona a espasticidad

Infantil tardía/ juvenil

Clásica

2º infancia

Falla escolar, ataxia, disartria, distonía, convulsiones, psicosis

Adolescente/ adulto

18-50 años

Deterioro mental progresivo, demencia extrapiramidalismo

Lipofuscinosis Ceroidea

CLN1-infantil       (Santavuori-Haltia)

256730

Palmitoil-proteína tioestearasa

Lipofuscina

6-24meses

Convulsiones irritabilidad, demencia, trastornos en la marcha, coreoatetosis

Enzima en glóbulos blancos

AR

1p32

CLN2-Infantil tardía

(Jansky-Bielschowsky)

204500

Tripeptidil peptinasa I o pepinasa

Lipofuscina

2-3 años

Convulsiones, demencia, mioclonías ataxia

Enzima en glóbulos blancos

AR

11p15

CLN3-Juvenil (Batten o Spielmeyer Vogt Sôjren)

204200

Bettenina-transmembrana proteína CLN3

Lipofuscina

4-9 años

Ceguera, mioclonus, ecolalias, trastornos del habla, demencia.

Mutación

AR

16q12.1

Enfermedad

N°MIM

Deficiencia enzimática

Sustrato atesorado

Edad comienzo

Cuadro clínico

Definición  Diagnóstica

Herencia y Mapeo del gen

CLN4-Adulto (Kufs)

204300

?

Lipofuscina

20-30 años

Disquinesia facial, mioclonus, psicosis, demencia

?

Tabla 1 / Continuación

CLN5-Infantil tardía, variante  Finlandesa

256731

Proteína trans-membrana de función desconocida

Lipofuscina

4-7 años

Ceguera, mioclunus, ataxia, demencia

13q22

CLN6 Variante/

Atípica

601780

?

Lipofuscina

4-5 años

Convulsiones, ceguera, demencia, ataxia

15q21-23

CLN7 variante infantil tardía

?

Lipofuscina

Forma severa

convulsiones